Dr. Giovanni Chetta Approfondimenti Ricerca avanzata - Mappa sito

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L’apparato di gran lunga più ampiamente colonizzato è quello digerente: si stima che il colon da solo contenga più del 70% del microbiota totale. Ciò si deve sia alla sua estensione (l'intestino tenue è lungo circa 4-5 metri con una superficie di circa 300 metri quadrati) sia perché rappresenta un ambiente ideale per la colonizzazione di microrganismi contenendo tutti i tipi di substrato utili per la loro sopravvivenza e crescita. La distribuzione e la composizione della microflora batterica è diversa nei diversi tratti del tubo gastroenterico. La carica microbica aumenta man mano che si avanza dallo stomaco verso il retto parallelamente alla componente anaerobica mentre diminuisce quella aerobica. Stomaco e duodeno sono relativamente poveri di germi, nell’intestino tenue il loro numero aumenta fino a raggiungere il massimo della colonizzazione, sia per numero sia per varietà, nel colon. Il tenue e le prime porzioni di colon sono colonizzate da specie batteriche aerobiche, nelle porzioni più distali del colon si trovano batteri anaerobi stretti o facoltativi che costituiscono la maggior parte del microbiota del sistema digerente. La flora batterica intestinale è quindi composta principalmente da microrganismi anaerobi obbligati (che vivono esclusivamente in ambienti privi di ossigeno) e in misura minore da anaerobi facoltativi (che possono vivere con e senza ossigeno) e aerobi (che vivono solo in presenza di ossigeno). A oggi ne sono state individuate ca. 35.000 specie diverse di cui le colonie più numerose sono rappresentate dalle specie Bacteriodetes e Firmicutes e, in misura minore, Actinobacteria, Fusobacteria e altre.

Ogni individuo possiede una sua specifica “impronta digitale batterica”, cioè un proprio profilo di specie. Esiste tuttavia un core di almeno 57 specie batteriche che può essere considerato comune a tutti. Nonostante le differenze infatti, alcuni ceppi batterici sono comuni alla maggioranza dell’umanità: Lactobacillus, Bifidobacteria, Escherichia, Bacterioides, Eubacteria, Clostridium. Rispetto al genoma il microbioma risulta molto più dinamico, cambia da individuo a individuo e nello stesso individuo nel tempo continuando a evolvere in tutto il corso della vita in base ai cambiamenti che si susseguono nella composizione della flora batterica dovuti a numerosi fattori quali: tipo di parto e allattamento, antibiotici (in particolare nei nei primi 3 anni di vita), corredo genetico, alimentazione, età, patologie, terapie farmacologiche, situazione ormonale, stress, stile di vita, inquinanti ambientali, posizione geografica. Il microbiota è assente nel feto, poco prima della nascita alcune specie di microrganismi acidofili provenienti dalla flora batterica intestinale materna colonizzano l’intestino del feto ma la vera e propria colonizzazione batterica inizia solo dopo la nascita (microbiota precoce); il microbiota del figlio è legato alla madre in quanto questa sua parte iniziale resterà immutabile per tutta la vita. L’arricchimento del microbiota continua se il nascituro si allatta al seno. Il latte materno contiene una serie di oligosaccaridi del latte materno (HMO - Human Milk Oligosaccharides) che l’intestino del neonato non è in grado di metabolizzare e di cui si nutrono i batteri del suo intestino. Tali oligosaccaridi inoltre preparano il terreno per la successiva colonizzazione ad opera degli altri batteri intestinali che si verificherà con lo svezzamento. Tra questi i più importanti sono i Bacteroides che comprendono la maggior parte dei batteri che producono acidi grassi a catena corta (SCFA) a partire da fibre vegetali. Nei primi 4-36 mesi di vita, a seguito del contatto con i genitori, l’ambiente esterno e il cibo, il microbiota si sviluppa cambiando rapidamente. Ecco perché qualsiasi intervento sulla flora batterica in questa età, sia positivo sia negativo, assume un significato determinante in quanto lascia un segno indelebile su quello che sarà il microbiota dell’adulto (una specie di imprinting). A seguito del parto cesareo Il microbiota risulta molto più simile a quello della pelle della madre (presenza di Stafilococchi) ed è molto più facile che il bambino presenti immaturità del sistema immunitario e disturbi digestivi. Il microbiota di neonati partoriti con parto cesareo e/o di allattati artificialmente oltre ad apparire profondamente diverso impiega più tempo a stabilizzarsi; il microbioma acquisito diviene stabile a 1-2 anni. Esso arriva allo stato di massimo sviluppo tra i 20 ed i 40 anni di età per poi iniziare un lento processo di involuzione con il sopraggiungere della vecchiaia in cui il microbiota presenta bassa biodiversità, aumento dei Patobionti proinfiammatori e dei Batteri proteolitici (e del con conseguente fenomeno della putrefazione), diminuzione dei Batteri saccarolitici. Negli anziani diminuiscono i Bifidobatteri, aumentano i Staphylococcus, Enterobacteriacee, Bacteroides, Streptococcus, Clostridiu

In genere i vari germi presentano funzioni diverse e complementari, anche batteri della stessa specie però-possono svolgere funzioni molto diverse. Addirittura all’interno della stessa specie possiamo ritrovare ceppi molto patogeni e ceppi assolutamente salutari, Un esempio interessante è l’Escherichia coli Nissle 1917: oltre a non essere patogeno, risulta essere l’unico in grado di contrastare direttamente ed efficacemente i numerosi ceppi patogeni della sua stessa specie.
Nel suo ruolo epigenetico il microbiota influenza l’espressione di un’ampia gamma di geni dell’ospite. Attraverso il tessuto mucoso intestinale alcune specie di batteri possono influenzare l'espressione di geni coinvolti nell'assorbimento dei nutrienti o nella funzione immunitaria. Alcune sostanze generate dai batteri intestinali possono entrare nel flusso sanguigno: ad esempio, gli acidi grassi a catena corta (prodotti dalla fermentazione dei polisaccaridi) possono regolare l'espressione genica della lipogenesi nel fegato e le tossine come i lipopolisaccaridi (LPS) possono influenzare i geni correlati all'infiammazione.

Dal punto di vista metabolico, il microbiota svolge un importante ruolo nell’assimilazione dei carboidrati non digeribili (fibre vegetali: pectine, oligofruttosi, inulina, cellulosa, amido resistente e betaglucani) tramite la fermentazione operata dagli enzimi batterici da cui derivano acidi grassi a catena corta, quali acido acetico, propionico, valerico, isobutirrico e butirrico (oltre ai gas CO2, CH4, H2), che prevengono l’atrofia della mucosa e potrebbero avere effetti positivi nella prevenzione del cancro al colon. Studi recenti hanno evidenziato che gli acidi a catena corta, dopo essere stati assorbiti a livello intestinale, esercitano ruoli fisiologici anche nel fegato e nei tessuti extraepatici. L’acido acetico, utilizzabile come substrato per lipogenesi e gluconeogenesi e come regolatori dell’introito e del metabolismo energetico (Lin et al. 2012), è un precursore del colesterolo e favorisce la produzione del colesterolo LDL. L’acido propionico annulla l’effetto ipercolesterolemizzante dell’acetato inibendo l’HMG-coenzima-A-sintetasi e l’HMG-coenzima-A-riduttasi. Si è dimostrato che l’acido butirrico esercita diversi ruoli, sia a livello intestinale sia extra-intestinale, correlati in parte alla regolazione epigenetica dell'espressione genica (azione nutrigenomica):
• è il principale substrato energetico delle cellule epiteliali;
• regola il trasporto di fluidi; •
protegge i colonociti (le cellule del colon)) dallo stress ossidativo;
• influenza la motilità lungo il tratto gastrointestinale;
• modula la proliferazione cellulare e il differenziamento cellulare;
• regola l’espressione genica;
• esercita effetti migliorativi su molte patologie metaboliche come ipercolesterolemia, insulino-resistenza e patologie ischemiche.
Sulla base di numerosi studi si è così ipotizzato che l’effetto protettivo esercitato dalle fibre alimentari contro l’insorgenza di alcuni tumori intestinali sia dovuto non solo alla riduzione del tempo di transito intestinale, che riduce l’esposizione della mucosa intestinale a carcinogeni, tossine batteriche e amine biogene, ma anche alla produzione di acido butirrico. Il microbiota inoltre effettua la decomposizione di alcune sostanze cancerogene (nitrosamine), la produzione di sostanze antibatteriche (ac. lattico, ac. solfidrico, H2O2, batteriocine) e la sintesi di vitamine (B1, B2, B6, B12 , K)
Vitamina K: Escherichia coli
Folati: Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum subsp. infantis
Riboflavina: Bacillus subtilis,Escherichia coli
Cobalamina; Lactobacillus reuteri CRL1098
Niacina, Piridossina: Strepto-coccus thermophilus ST5, Lactobacillus helveticus R0052, Bifidobacterium longum R0175.

Relativamente alle funzioni protettive del microbiota, si possomo distinguere dei meccanismi diretti e indiretti. I primi sono rappresentati dalla disposizione fisica delle cellule della muscosa, dalla produzione di sostanze microbicide o microstatiche (batteriocine, acidi grassi a catena corta, acido solfidrico, perossido di idrogeno) e di metaboliti tossici nonchè dalla deplezione di nutrienti essenziali.
Meccanismi indiretti (funzione immunomodulatoria) sono invece: aumento della produzione anticorpale, stimolazione fagocitaria e della produzione di citochine (TNF, IFNs). Il microbiota svolge un ruolo fondamentale nell’induzione e modulazione del sistema immunitario dell’ospite, il sistema immunitario di quest’ultimo, a sua volta, sviluppa nel tempo molteplici mezzi per mantenere la sua relazione simbiotica con il microbiota (omeostasi immunologica intestinale).

Il termine MALT – Mucose Associated Lymphoid Tissue (tessuto linfoide associato alla mucosa) indica un tessuto linfoide diffuso a livello delle mucose dell’organismo (del tratto gastrointestinale e uro-genitale, tiroide, polmoni, occhi, pelle ecc.), organizzato non a formare un organo ma sotto forma di noduli e cellule isolate, il cui ruolo è assicurare una completa risposta immunitaria ossia sia umorale (linfociti B - anticorpi) sia cellulo-mediata (linfociti T) in risposta in seguito a stimoli antigenici locali e sistemici. Il MALT può essere schematizzato in vari comparti, fra essi il GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) ossia il tessuto linfoide associato all'intestino, assume una particolare importanza. Il GALT infatti ospita la maggior parte del sistema immunitario (80% in età pediatrica, 60-65% in età adulta. Una delle funzioni dinamiche del microbiota è lo sviluppo del sistema immunitario (innato e adattativo) e il mantenimento della tolleranza immunitaria. Uno sbilanciamento del microbiota, in particolare nei primi 1000 gg di vita (gravidanza e I e II anno di vita) ma anche dopo, può comportare infiammazioni croniche con produzione incontrollata di citochine (es. Interleuchina 6) in grado di provocare cambiamenti di umore e stress con conseguente ulteriore alterazione del microbiota. Lo sviluppo di questo “circolo vizioso” può determinare un’alterazione della mucosa, a livello delle giunzioni serrate: aumento della permeabilità intestinale, ulteriore attivazione del GALT causato dall’ingresso di elementi estranei. Questa infiammazione può col tempo trasferirsi a livello sistemico fino a indurre patologie autoimmuni. Influenza asse cervello) – intestino (si può alterare barriera emato-encefalica. Di fatto esiste quindi un’influenza reciproca dell’asse cervello – intestino. Lo stesso meccanismi coinvolge l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene con possibili conseguenze quali, stati ansiosi, depressivi, alterazioni delle attività biologiche di tiroide, ormoni sessuali ecc. È ormai noto che la sola predisposizione genetica non è sufficiente allo sviluppo di malattia ma è condizionata da fattori ambientali (esposoma). In questa ottica il microbioma potrebbe agire da “trasduttore” ambientale. ll razionale di questa ipotesi si basa proprio sull’azione di modulazione del GALT da parte del microbioma.

La ricerca in questo campo incontra la difficoltà di raccogliere campioni rappresentativi e di creare modelli di laboratorio rappresentativi dell’ambiente intestinale. Uno dei progetti più importanti volti allo studio del microbiota è lo Human Microbiome Project (HMP). Benché non vi siano parametri per definire le caratteristiche di un microbiota umano “normal healthy”, studi osservazionali mostrano che alterazioni quali-quantitative del microbiota sono associate a varie malattie croniche non trasmissibili. Alterazioni del microbiota (es. in animali germ free) sono state chiaramente correlate a squilibri nella risposta immunitaria e in disturbi comportamentali. La rottura della relazione simbiotica tra microbiota e tratto gastrointestinale, legata a “dismicrobismo” o a trattamenti antibiotici prolungati, perturba le funzioni dell’ospite e in alcuni casi, provoca la manifestazione di malattie gravi e conclamate come le MICI (Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali) e la colite da Clostridium difficile. Ulteriori promettenti indagini stanno riguardando il possibile coinvolgimento del microbiota in patologie nervose come morbo di Parkinson, sclerosi multipla, demenze, sindrome da fatica cronica, ADHD (sindrome iperattività bimbi), autismo, encefalopatie varie. I batteri commensali possono influenzare l’espressione di geni che controllano e regolano la funzione del Sistema Nervoso. Essi inoltre sono in grado di influenzare le cellule enteroendocrine che secernono il triptofano. Tutto ciò apre ovviamente interrogativi su tanti farmaci che si prescrivono forse con troppa leggerezza, ad es. gli antibiotici. La somministrazione di antibiotici a livello sperimentale solleva pesanti interrogativi sulle possibili conseguenze anche sulla specie umana. Come se non bastasse, un recente studio pubblicato su Nature nel 2013 da Lisa Maier e coll. “Blooming in the gut: how dysbiosis might contribute to pathogen evolution”, segnalerebbe come almeno il 25 % dei farmaci impiegati in terapia (antipsicotici e antidepressivi, antiulcera, chemioterapici) possa agire sul microbiota umano con almeno tre spiacevoli conseguenze:
1) Induzione di resistenze batteriche;
2) Variabilità e imprevedibilità nella riposta alla terapia;
3) Ulteriori possibili conseguenze di medio lungo periodo sull’organismo riguardanti il metabolismo e lo sviluppo del sistema immunitario e di quello nervoso.

La dieta, sia a breve sia a lungo termine, può modificare il microbioma selezionando specifiche famiglie batteriche a scapito di altre. Solo un intervento dietetico di lunga durata permette un vero e proprio cambiamento di stato del microbiota.
Nei soggetti obesi è presente una maggiore quantità di Firmicuti i quali hanno la capacità di aumentare al massimo le capacità di assorbimento intestinale diminuendo al minimo la quantità di calorie espulse con le feci. Questo riscontro conferma che lo sviluppo di obesità o diabete di tipo 2 non è determinato esclusivamente dal corredo genetico. Si è visto infatti che se si trapiantano i batteri prelevati dall’intestino di un topo obeso in un topo sterile (GF - Germ Free) il topo sterile continua a crescere di peso sempre di più fino a diventare obeso egli stesso.
Topi GF inoculati con microbiota da gemelli umani obesi o magri assumono le caratteristiche del microbiota del donatore. Da quanto descritto si desume inoltre che una dieta ad alta concentrazione di fibre risulta inoltre importante per la salute del nostro cervello.
Ulteriore elemento in grado di influenzare in maniera reciproca il microbiota è l’esercizio fisico (come approfondito nel relativo capitolo).
Nei fitocomplessi sono spesso presenti sostanze modulatrici e/o favorenti il corretto sviluppo e differenziazione del microbiota (prebiotici) quali: polisaccaridi non assimilabili (es. pentosani), polifenoli con azione di substrati o chelanti metallici, acidi organici, olii essenziali, varie sostanze antiossidanti, colagoghe e coleretiche. D’altro canto, studi dimostrano l’inefficacia dell’approccio fitoterapeutico in caso di disbiosi del microbiota intestinale in quanto non più in grado di attivare i principi attivi delle piante.