Dr. Giovanni Chetta Approfondimenti Ricerca avanzata - Mappa sito

Aderiamo ai principi HONcode per l'informazione medica - verifica

La matrice extracellulare fornisce l'ambiente chimico-fisico per le cellule che avvolge (prendendo così parte alla regolazione dell'equilibrio acido-base, del metabolismo idrosalino, dell'equilibrio elettrico e osmotico) formando una struttura a cui queste aderiscono e dentro la quale possono muoversi mantenendo un adatto ambiente ionico idratato e permeabile, attraverso il quale diffondono i metaboliti. La densità della matrice fibrosa e la viscosità della sostanza fondamentale determinano il libero flusso delle sostanze chimiche fra cellule impedendo allo stesso tempo la penetrazione di batteri e particelle inerti. Presenta cellule del sistema immunitario (leucociti, macrofagi, mastociti, plasmacellule) ed è frequentemente il luogo di svolgimento dei processi infiammatori. Esso inoltre possiede grandi capacità riparative delle zone danneggiate da infiammazioni e/o traumi riempiendone, se necessario, gli spazi.
Nel tessuto adiposo, che costituisce un tipo di tessuto connettivo, si accumulano i lipidi, importanti riserve nutritizie mentre nel tessuto connettivo lasso si conserva acqua ed elettroliti (grazie al suo alto contenuto di mucopolisacaridi acidi) e circa 1/3 delle proteine plasmatiche totali sono nel compartimento intercellulare del tessuto connettivo
Combinando una piccola varietà di fibre all'interno di una matrice che varia da fluida a collosa a solida, le cellule connettivali rispondono alle esigenze di flessibilità e stabilità, diffusione e barriera.

Dal punto di vista meccanico la MEC (matrice extracellulare) si è sviluppata per distribuire le tensioni del movimento e della gravità mantenendo contemporaneamente la forma dei diversi componenti del corpo tramite tutta la gamma di possibilità che va dalla rigidità di una struttura a compressione continua all'elasticità di una struttura a tensegrità. Nella struttura di tensegrità le parti in compressione (le ossa) spingono in fuori contro le parti in trazione (miofascia) che spingono verso l'interno. Questo tipo di strutture presentano una stabilità più elastica rispetto a quelle a compressione continua e diventano tanto più stabili quanto più vengono caricate. Tutti gli elementi interconnessi di una struttura a tensegrità si ridispongono in risposta a una tensione locale. Lo stesso scheletro è in realtà solo apparentemente una struttura a compressione continua in quanto le ossa poggiano su superfici scivolose (cartilagini articolari) e senza il sostegno miofasciale non sono in grado di sostenersi. Quindi variare la tensione dei tessuti molli significa variare la disposizione delle ossa e la minima variazione strutturale di un "angolo" organico si trasmette meccanicamente e piezolettricamente, tramite la rete di tensegrità, su tutte le restanti parti corporee.

Fascia connettivale e muscoli costituiscono, anatomicamente e funzionalmente, il sistema miofasciale il cui tessuto connettivo è sede di numerosissimi recettori sensoriali, inclusi gli esterocettori e i propriocettori nervosi e struttura i muscoli, anatomicamente e funzionalmente, in catene miofasciali, assumendo pertanto un ruolo fondamentale all'interno del sistema dell'equilibrio e della postura; è nella rete connettivale che registriamo postura e pattern di movimento tramite la comunicazione meccanica connettivale, la quale incide in ciò più dei meccanismi riflessi dei fusi neuromuscolari e degli organi tendinei del Golgi (organi di senso propriocettivi attraverso cui il sistema nervoso si informa su ciò che accade nella rete miofasciale). E' infatti il sistema miofasciale in realtà il più vasto organo sensorio del nostro organismo, è da esso che il sistema nervoso centrale riceve in massima parte nervi afferenti (sensitivi). La presenza di meccanocettori, in particolare i recettori interstiziali, in grado di comportare effetti a livello locale e generale, è stata abbondantemente riscontrata nella fascia connettivale fin nei legamenti viscerali e nella dura madre cefalica e spinale (sacco durale).
Nel sistema miofasciale (muscolo-fasciale) del nostro corpo, ciascun muscolo, organo viscerale, vaso (sanguineo e linfatico), nervo, osso, articolazione ecc. è rinchiuso nel proprio involucro fasciale. Tali involucri, a loro volta, formano un reticolo ubiquitario di tensegrità, che avvolge e, al tempo stesso, sostiene e collega tutte le unità funzionali del corpo. Infine, questi robusti strati elastici formano anche uno strato superficiale, che funge da contenitore e da sostegno frenante per tutto il corpo: le fasce superficiali poste sotto la pelle.
Il muscolo è tenuto in sede tramite lamine connettivali (aponeurosi o aponevrosi) ed è racchiuso nelle fasce come la polpa di un'arancia lo è nelle pareti cellulari che la suddividono (epimisio, perimisio ed endomisio). "Ostruzioni" locali, come ad es. le aderenze fasciali, possono derivare da sforzi eccessivi o mancanza di esercizio, traumi, malattie infiammatorie, cicatrici aderenziali ecc. In presenza di aderenze fasciali nei diversi strati fasciali, si ha un aumentato attrito interno che contrasta il movimento e, in particolare, l'allungamento muscolare. Ciò crea un trazionamento delle strutture adiacenti che concorre all'affaticamento e alle tensioni generali.
Inoltre, un muscolo che lavora persistentemente in accorciamento, oltre a modificare in qualità e quantità (in base alle forze su essa agenti e agli spazi disponibili) la porzione connettivale, può diminuire il numero di sarcomeri (al contrario, un muscolo che lavora in allungamento tende ad aumentare la parte connettivale e il numero di sarcomeri); si ha così la formazione di un muscolo retratto. L'eliminazione di tali impedimenti e quindi il ripristino della corretto flusso consente alle cellule interessate di passare da un metabolismo di sopravvivenza a quello fisiologico specifico.
La scoperta della presenza di cellule del tessuto connettivo interposte alle fibre collagene fasciali con capacità contrattili simili alla muscolatura liscia, denominate miofibroblasti, ha dimostrato la capacità del tessuto connettivo di contrarsi in determinate situazioni.

L'avanzamento tecnico della microscopia elettronica ha dimostrato che la cellula è tutt'altro che un sacco membranoso contenente una soluzione di molecole, come si credeva in passato. La cellula è in realtà piena di filamenti, tubicini, fibre e trabecole formanti una struttura definita matrice citoplasmatica o citoscheletro. Vi è ben poco spazio a disposizione per consentire la casuale diffusione di molecole, inoltre pochissima acqua è presente allo stato libero essendo quasi totalmente in stato di solvazione, così come accade per il tessuto connettivo.
Il citoscheletro è in massima parte costituito dai microfilamenti di actina, una proteina globulare, e dai microtubuli di tubulina, una proteina tubulare. Microtubuli e microfilamenti si formano e si disgregano spontaneamente al presentarsi di particolari condizioni ambientali (es.: presenza di Ca2+ e Mg2+).
Già all'inizio degli anni ottanta si era compreso il ruolo del citoscheletro nel sostegno della cellula, nel consentire gli spostamenti della stessa cellula e delle vescicole e la sua implicazione nei processi di divisione cellulare. Inoltre, si era evidenziato come la matrice extracellulare risulta legata al sistema del citoscheletro così da tenere assieme il nostro corpo. Oggi sappiamo che tali legami incidono su processi fisiologici quali lo sviluppo embrionale, la coagulazione del sangue, la guarigione delle ferite ecc.

Vi sono connessioni meccanicamente mutuamente attive tra l'interno della cellula e la MEC (matrice extracellulare). Ciò cancella del tutto l'idea che le cellule fluttuino indipendenti fra loro all'interno di una sostanza "amorfa". Il doppio involucro della membrana fosfolipidica cellulare, infatti, oltre a essere costellato, sia esternamente che internamente, da chemiorecettori (proteine globulari con siti recettoriali per specifici agenti chimici capaci di modificare l'attività della cellula), presenta alcune glicoproteine di membrana a struttura bicatenaria, definite integrine, che fungono da meccanocettori. Esse interagendo con le proteine della matrice extracellulare, fattori del Complemento, ecc., trasmettono trazioni e spinte meccaniche dalla matrice fibrosa connettiva extracellulare all'interno della cellula e viceversa. Le integrine appaiono virtualmente su ogni tipo di cellule animali e sembrano essere i principali recettori mediante i quali le cellule aderiscono alla matrice extracellulare e sono in grado di mediare importanti eventi di adesione cellula-cellula. Inoltre è stata dimostrata la loro capacità di trasdurre, selettivamente e in maniera modulabile, segnali all'interno e all'esterno della cellula in un'ampia varietà di tipi cellulari, anche in sinergismo con altri sistemi recettoriali. Le integrine sono quindi versatili molecole che giocano un ruolo chiave in vari processi cellulari sia durante lo sviluppo sia nell'organismo adulto: adesione e migrazione cellulare, crescita e divisione cellulare, sopravvivenza, apoptosi e differenziazione cellulare, sostegno al sistema immunitario ecc. Varie malattie genetiche umane dimostrano l'importanza di queste molecole in vari processi fisiologici e patologici. Questa conessione specializzata (strutturale-funzionale) MEC-citoscheletro viene definita adesione focale. La meccanica delle connessioni tra la matrice extracellulare e quella intracellulare è raggiunta attraverso una numerosa serie di legami deboli (non covalenti) e indiretti, tramite proteine "armatura" (talina, paxillina, alpha-actinina ecc.), che si connettono o disconnettono in maniera rapida (una specie di effetto velcro). Le cellule sono quindi tra loro connesse attraverso una matrice che comunica con loro attraverso attivi legami deboli secondo una geometria di tensegrità che varia costantemente in base all'attività della cellula e del corpo e alla condizione della matrice stessa.
La connessione della cellula alla matrice extracellulare (MEC) è un requisito base per formare un organismo pluricellulare. Essa rende la cellula in grado di resistere alle forze tiranti senza essere sbalzata fuori dalla MEC. Inoltre, le integrine rappresentano i piedi che consentono alla cellula la migrazione nel substrato extracellulare.
Attraverso il citoscheletro la comunicazione meccanica raggiunge anche il nucleo. Queste connessioni agiscono cambiando la forma della cellula e quindi le proprietà fisiologiche.
Gli studi effettuati da Ingber D. e pubblicati sulla rivista "Scientific American" nel 1998, infatti, hanno dimostrato che semplicemente modificando la forma cellulare è possibile innescare diversi processi genetici. Forzando le cellule viventi a prendere diverse forme piazzandole su "isole adesive" composte da matrice extracellulare, risultò che le cellule piatte, stirate, avevano più probabilità di dividersi, interpretando tale stato come bisogno di fornire più cellule per riempire lo spazio circostante (come ad es nel caso di ferite), quella rotondeggianti, a cui veniva impedito di propagarsi comprimendole, attivavano un programma di morte per apoptosi (morte funzionale programmata) per evitare un sovraffollamento in grado di generare tumori. Quando invece le cellule non erano nè troppo espanse nè troppo compresse eseguivano specifiche fisiologiche attività in base alla loro provenienza e differenziazione (le cellule capillari formavano tubi capillari cavi, le epatiche secernevano le tipiche proteine fornite dal fegato al sangue ecc.),
La maggior parte degli studi sul cancro si concentra sui segnali chimici ma i legami fra il microambiente tissutale e l'oncogenesi potrebbero permettere l'identificazione di nuovi target terapeutici; i tessuti tumorali sono più rigidi dei tessuti normali e la palpazione di una massa rigida è talvolta un utile metodo per individuarne la presenza. Uno studio, incentrato sulle integrine e pubblicato sulla rivista "Cancer Cell" nel settembre 2005 (Matthew J. Paszek, et al., “Tensional homeostasis and the malignant phenotype”), ha messo in luce un legame fra la rigidità dei tessuti e la formazione dei tumori evidenziando come le forze meccaniche possono regolare il comportamento cellulare influenzando i segnali molecolari che governano la diffusione delle cellule cancerose. I ricercatori hanno esaminato cellule cancerose in sviluppo all'interno di un sistema gelatinoso tridimensionale, nel quale la rigidità poteva essere controllata accuratamente. Essi hanno scoperto che anche un leggero aumento di durezza della matrice extracellulare circostante perturba l'architettura dei tessuti e ne favorisce la crescita promuovendo l'adesione focale e l'attivazione dei fattori di crescita. Mentre, un calo di attività Rho o ERK (enzimi costituenti fattori oncogeni in quanto frequentemente coinvolti nel processo di metastatizzazione), nelle cellule cancerose, è stato associato a un susseguente declino di adesione focale e all'inversione delle modifiche morfologiche. Tuttavia, la relazione fra la rigidità tissutale e il comportamento delle cellule tumorali non è ancora del tutto chiara.

Di seguito un video sulla struttura e vita interna della cellula

La struttura totale costituita da matrice extracellulare (MEC), recettori di membrana (integrine) e matrice intracellulare costituisce il nostro corpo spaziale (da cui il concetto di "medicina e salute spaziale"). Ci troviamo di fronte a un vero e proprio network sopramolecolare continuo e dinamico che si estende in ogni angolo e spazio corporeo composto da una matrice nucleare interna a una matrice cellulare immersa in una matrice extracellulare. Il network connettivale è un continuum che connette sia strutturalmente che funzionalmente dando forma e consentendo la vita del nostro organismo.
A differenza dei networks formati dal sistema nervoso, da quello endocrino e da quello immunitario, il sistema connettivo presenta un metodo forse apparentemente più arcaico ma non certo meno importante di comunicazione: quella meccanica. Esso "semplicemente" tira e spinge comunicando così da fibra a fibra, da cellula a cellula e da ambiente interno ed esterno alla cellula e viceversa, tramite la trama fibrosa, la sostanza fondamentale e sofisticati sistemi di transduzione del segnale meccanico. Questo tipo di comunicazione avviene al di fuori del nostro stato di coscienza ed è stato fin'ora studiato molto meno della comunicazione nervosa e circolatoria.
Occorre inoltre considerare che il sistema connettivo, oltre a rappresentare esso stesso un network indispensabile per lo sviluppo e la vita di tutti i componenti dell'organismo, costituisce il substrato integrato che consente agli altri networks (nervoso, endocrino, e immunitario) di esistere, agire e comunicare fra loro. In altre parole, esso è al contempo un sistema di comunicazione integrato con gli altri nonchè la struttura fisicamente e funzionalmente portante di essi e quindi della rete globale organica.
Al contempo, i sistemi endocrino, immunitario e nervoso sono in grado di comportare profonde modifiche del sistema connettivo come, ad esempio, nei processi di cicatrizzazione e infiammatori o, semplicemente, considerando le modifiche fasciali comportate dai muscoli tramite il sistema nervoso (possiamo considerare in realtà i muscoli come un'unica gelatina, che modifica rapidamente il proprio stato in risposta a uno stimolo nervoso, contenuta all'interno di 650 tasche connettivali).
Ulteriore fattore in grado di incidere in maniera preponderante sul sistema connettivo è l'alimentazione (lo scorbuto, ad esempio, è una patologia caratterizzata da un'estesa degenerazione del tessuto connettivo dovuta a carenza di vitamina C, in assenza della quale i fibroblasti cessano di sintetizzare il collagene).

In circa 4 miliardi di anni vita su questo pianeta, gli esseri umani si sono evoluti quali aggregati di circa 6 trilioni di quattro diversi tipi di cellule disperse all'interno di un elemento fluido: cellule nervose, specializzate nella conduzione, muscolari specializzate nella contrazione, epiteliali specializzate nella secrezione (enzimi, ormoni ecc.) e connettivali. Ciò che occorre considerare è che le cellule connettivali creano l'ambiente per tutti gli altri tipi di cellule costruendo sia l'impalcatura che le tiene assieme sia la rete di comunicazione fra esse. E’ quindi il cristallo del sistema connettivo a determinare ed evidenziare il nostro stato globale.
Appare chiara l’importanza della ricerca ulteriore in questo campo. Non si può prescindere dallo studio del sistema connettivale se si vuole comprendere a fondo il comportamento globale e locale fisiologico. Lo studio della biochimica non può più essere semplificato in sequenze lineari di reazioni chimico-fisiche ma occorre considerare l’habitat attivo e dinamico in cui la “chimica della vita” si svolge: il sistema connettivo. La stessa psiconeuroendocrinommunologia va quindi estesa alla psiconeuroendocrinoconnettivoimmunologia.
Va infine sottolineato come moderne tecniche e terapie manuali, del movimento e di rieducazione posturale, basate sul concetto di riarmonizzazione del sistema connettivale in accordo con gli altri sistemi, possano avere importanti effetti oltre che immediati anche a lunga durata sulla salute generale dell’organismo.

Glucosaminoglicani (GAGs) o glicosaminoglicani (glicosamminoglicani, glicosamminglicani), mucopolisacaridi e proteoglicani (PGs) formano all'interno dei tessuti connettivi una sostanza definita “fondamentale” simil-gel altamente idratata, all'interno della quale le proteine fibrillari risultano ospitate e imbricate. Tale forma di gel polissaccaridico è in grado da un lato di permettere alla MEC di resistere a notevoli forze compressive e dall'altro di consentire una rapida e costante diffusione delle sostanze nutritizie, dei metaboliti e degli ormoni tra sangue e tessuti.
I GAGs si legano di norma covalentemente a un nucleo (core) proteico dando origine ai proteoglicani (PGS). GAGs e PGs sono in grado di agire da soli o in gruppo come recettori per molecole di adesione o come catalizzatori di processi biochimici su molecole circolanti come i fattori di crescita, le citochine e gli enzimi coagulativi.
I glucosaminoglicani (GAGs) sono rappresentati da catene polissacaridiche composte da unità disaccaridiche ripetute numerose volte. Uno dei due zuccheri è sempre rappresentato da un aminozucchero (n-acetilglucosamina o n-acetilgalattosamina) quasi sempre solfato. Il secondo zucchero è di solito l'acido glucuronico o il suo isomero L iduronico. Si riconoscono 4 maggiori gruppi di GAGs: ialuronani, condroitinsolfati e dermatansolfati, eparansolfati, keratansolfati.
Le catene polisaccaridiche dei glucosaminoglicani sono volumetricamente troppo rigide per ripiegarsi all'interno delle compatte strutture globulari tipiche delle catene polipeptidiche, in più esse sono altamente idrofile. Per queste ragioni (e probabilmente anche per altre a noi ignote) i GAGs tendono ad assumere conformazioni estremamente estese occupando un grande volume in rapporto alla loro massa e formando così quantità notevoli di gel anche a basse concentrazioni. L'elevata quantità di cariche negative (i GAGs rappresentano le più numerose cellule anioniche, essendo di norma solfate, prodotte dalle cellule animali) attrae numerosi cationi; tra questi un ruolo predominante lo svolge il Na+ che conferisce all'insieme capacità osmotiche e intrappola un'enorme quantità di acqua nella MEC. In tal modo si generano rigonfiamenti (turgori) che consentono alla MEC di opporsi a forze compressive anche importanti (grazie a ciò, ad es., la cartilagine dell'anca può, in condizioni fisiologiche, resistere perfettamente a una pressione di diverse centinaia di atmosfere).
All'interno del tessuto connettivo, i GAGs rappresentano meno del 10-12% del peso globale, essi però, grazie alle loro caratteristiche, riempiono molti degli spazi extracellulari formando dei pori di gel idratato di varie dimensioni e densità di cariche elettriche fungendo così da punti chiave selettivi o “server” attraverso i quali viene regolato il traffico di molecole e cellule all'interno della MEC, in base alle loro dimensioni, peso e carica elettrica.
L'acido ialuronico (ialuronano, ialuronato) rappresenta forse il più semplice dei GAGs. Nell'uomo è costituito da circa 25.000 disaccaridi uguali non solfati e non si mostra di solito collegato ad alcun “core proteico”, pertanto presenta una struttura atipica. Dati sperimentali e biologico-molecolari confermano che esso gioca un ruolo fondamentale a livello delle ossa e delle articolazioni riguardo la resistenza a notevoli pressioni. Inoltre ricopre un importantissimo compito di riempimento di spazi nella MEC durante lo sviluppo embrionale: crea spazi vuoti fra le cellule in cui le stesse, in fasi successive, migreranno.
GAGs e PGs associandosi tra loro possono dare origine ad enormi complessi polimerici nella MEC. Ad esempio le molecole di aggrecano, che rappresentano la maggioranza dei PGs a livello articolare, si combinano tramite legami non covalenti con l'acido ialuronico dando origine ad aggregati delle dimensioni di un batterio.
Non tutti i PGs sono secreti dalla MEC, alcuni sono componenti integrali delle membrane plasmatiche. Tra i PGs di membrana più conosciuti, i sindecani presentano un dominio extracellulare costituito da tre catene di GAGs mentre quello intracellulare è ritenuto in grado di reagire con l'actina del citoscheletro cellulare.